Revista de SIDA e investigación clínica

Detección mediante acoplamiento molecular de nuevos inhibidores de la proteasa tipo 1 del virus de la inmunodeficiencia humana que reducen eficazmente la replicación viral en células humanas

Abstract

Carla Mavian1#, Roxana M Coman1,2#, Xinrui Zhang1, Steve Pomeroy1, David A. Ostrov1, Ben M Dunn2, John W. Sleasman3 y Maureen M Goodenow4*

La presión terapéutica de los inhibidores de la proteasa (IP) contribuye a la acumulación de mutaciones en la proteasa (PR) del VIH tipo 1 (VIH-1), lo que conduce al desarrollo de resistencia a los fármacos con el consiguiente fracaso de la terapia. Los IP actuales se dirigen al sitio activo de la PR de forma competitiva. La identificación de moléculas que explotan los mecanismos de inhibición del sitio no activo es esencial para superar la resistencia a los IP actuales. Se identificaron posibles inhibidores de la proteasa (PR) del VIH-1 del sitio no activo mediante el cribado in silico de casi 140.000 moléculas dirigidas a la región bisagra de la PR. La actividad inhibidora de los mejores compuestos de acoplamiento se probó en un ensayo bioquímico de inhibición de PR in vitro . Cinco compuestos inhibieron la PR de múltiples subtipos del VIH-1 in vitro y redujeron la capacidad replicativa de las variantes del VIH-1 sensibles a los IP o resistentes a múltiples IP en células humanas ex vivo . La actividad antiviral se potenció cuando se combinó con ritonavir, lo que potencialmente disminuyó el desarrollo de resistencia a los fármacos, al tiempo que proporcionó un tratamiento eficaz para las variantes del VIH-1 resistentes a los fármacos.