Ciencia y terapia del cáncer

La supresión del inhibidor de la apoptosis BRUCE sensibiliza a las células de cáncer de mama resistentes a los agentes quimioterapéuticos

Abstract

Jason B Garrison, Chunmin Ge, Lixiao Che, Derek A Pullum, Guang Peng, Sohaib Khan, Nira Ben-Jonathan, Jiang Wang y Chunying Du

Antecedentes y objetivos: El tratamiento de pacientes con cáncer de mama suele fracasar debido a una resistencia inherente o adquirida a la quimioterapia. BRUCE (enzima conjugadora de ubiquitina que contiene repeticiones BIR) es un miembro de la familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP). Tiene varias funciones celulares, entre ellas la supresión de la apoptosis y la promoción de la citocinesis. Además, desempeña un papel fundamental en la promoción de la reparación del daño del ADN y la preservación de la estabilidad del genoma, una nueva función informada recientemente por nuestro grupo. Aunque BRUCE se expresa en líneas celulares de cáncer de mama, no se ha explorado su expresión en tumores de mama primarios humanos ni su contribución a la quimiorresistencia en los cánceres de mama. Los fármacos quimioterapéuticos se utilizan en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama. Sin embargo, no son eficaces para todos los pacientes y los pacientes a menudo desarrollan resistencia. En consecuencia, exploramos si el nivel de proteína BRUCE, a juzgar por la inmunohistoquímica (IHC), es mayor en los tumores de mama primarios que en el tejido mamario normal. También examinamos si la eliminación de BRUCE, mediante un método lentiviral de shRNA, mejora la sensibilidad celular a múltiples agentes quimioterapéuticos, entre ellos el cisplatino, un agente que induce daño al ADN al generar enlaces cruzados en el ADN, y el taxol, un estabilizador de microtúbulos e inhibidor mitótico. La razón para incluir estos dos agentes quimioterapéuticos en este estudio es que afectan a dos procesos celulares esenciales de reparación del ADN y citocinesis en los que BRUCE desempeña papeles críticos.

Resultados y métodos: El análisis de inmunohistoquímica de BRUCE reveló niveles significativamente más altos de BRUCE en tumores mamarios primarios que en tejido mamario normal. La supresión de la expresión de la proteína BRUCE por shRNA lentiviral resultó en una mayor sensibilidad al cisplatino en la línea celular de cáncer de mama resistente MDB-MD-231. Además, la supresión de BRUCE en esta línea celular logró un nivel más profundo de muerte celular cuando se combinó con dosis bajas de cisplatino y taxol combinados, en lugar de cada fármaco utilizado por separado.

Conclusiones: Nuestros datos sugieren que los niveles elevados de proteína BRUCE en tumores de mama pueden contribuir a la quimiorresistencia en pacientes con cáncer de mama. En apoyo de esta sugerencia, nuestros datos demuestran que una reducción en la expresión de BRUCE en líneas celulares de cáncer de mama aumenta la toxicidad de varios agentes quimioterapéuticos. Con toda probabilidad, la contribución del aumento de los niveles de BRUCE a la quimiorresistencia se debe probablemente a sus funciones en la supresión de la apoptosis, la promoción de la citocinesis y la facilitación de la reparación del daño del ADN. Estas observaciones sugieren que la supresión terapéutica de BRUCE podría mejorar la quimiosensibilidad en pacientes con cáncer de mama resistente a la quimioterapia. Por lo tanto, el desarrollo futuro de inhibidores efectivos de BRUCE podría beneficiar a los pacientes con alta expresión de BRUCE y quimiorresistencia.