Revista de SIDA e investigación clínica

Inhibición de la replicación de cepas de VIH-1 resistentes a fármacos clínicos por los inhibidores de la integrasa de moléculas pequeñas M522 y M532

Abstract

Ibrahim S. Abd-Elazem y Ru Chih C. Huang

Objetivo: La integrasa (IN) es una enzima esencial para la replicación del VIH-1 que ha sido un objetivo de la terapia con medicamentos antirretrovirales. Dado que las variantes emergentes del VIH-1 con frecuencia se han vuelto clínicamente resistentes a los agentes antirretrovirales, es necesario desarrollar inhibidores alternativos de la IN. Métodos: Probamos los inhibidores de la IN, M522 y M532, contra cepas del VIH-1 clínicamente resistentes a los medicamentos antirretrovirales (AZT, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, el medicamento IN raltegravir, inhibidores de la proteasa); tipo salvaje y clínico aislado de pacientes infectados por VIH. Realizamos estudios de desintegración para mostrar la interacción de M522 y M532 con el dominio catalítico central de la IN del VIH-1 y experimentos de tiempo de adición del medicamento para determinar el paso de inhibición de la replicación viral. Probamos la selección del VIH-1 con M522 y M532 para examinar la aparición de nuevos virus resistentes a los medicamentos. Se calculó el recuento de células CD4+ para varios grupos de células infectadas con VIH, células tratadas y no tratadas con M522 y M532 para evaluar su efecto protector. Resultados: M522 y M532 inhibieron la replicación de cepas de VIH-1 (tipo salvaje; resistentes a fármacos; aislados clínicos de pacientes infectados; y cepas de laboratorio) con alta potencia. Estos inhibidores interactuaron con el dominio catalítico central de IN de VIH-1 y bloqueando su actividad, impidiendo la integración viral. M522 y M532 interfirieron con la replicación viral precisamente en el paso de integración. El virus VIH-1 no desarrolló resistencia a M522 y M532 durante 20 pases virales (160 días). Estos inhibidores de IN protegieron a las células infectadas de los efectos citopáticos y se encontró que los recuentos de células CD4+ de estas células tratadas con M522 y M532 eran idénticos a los de las células no infectadas. Conclusión: M522 y M532 son potentes contra cepas clínicamente aisladas de pacientes infectados por VIH, cepas de tipo salvaje y cepas clínicamente resistentes, especialmente el virus resistente al raltegravir. El desarrollo de M522 y M532 como nuevos fármacos insensibles a las mutaciones destinadas a proteger las células T CD4+ durante la infección por VIH en ensayos clínicos está en curso.