Ciencia y terapia del cáncer

La inactivación del gen RIZ1 por hipermetilación del promotor está asociada con la progresión de la enfermedad y la resistencia a imatinib en pacientes indios con leucemia mieloide crónica, primer estudio de la India

Abstract

Imtiyaz Ahmad, Rashid Mir, Mariyam Zuberi, Jamsheed Javid, Prasant Yadav, Shazia Farooq, M. Masroor, Sameer Guru, Sheikh Shahnawaz, PC Ray, Ishfaq Ahmed Sheikh, Tanvir Khatlani, Ajaz Ah Bhat, Naresh Gupta, Sunita Jetly, Niyaz Ahmad y Alpana Saxena

Antecedentes: El impacto epigenético de la metilación del ADN en la leucemia mieloide crónica (LMC) no
se entiende completamente. La expresión y la actividad de RIZ1 están reducidas en muchos cánceres. En la LMC, la transformación blástica está asociada con la pérdida de heterocigosidad en la región donde se encuentra RIZ1. RIZ1 es una metiltransferasa de dominio PR que metila la lisina 9 de la histona H3, una modificación importante para la represión transcripcional. En las líneas celulares de crisis blástica de LMC, RIZ1 reprime la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina-1 y la señalización autocrina. En conjunto, estas observaciones sugieren que RIZ1 puede tener un papel en la transición de la fase crónica a la crisis blástica en la LMC. Métodos: Para examinar si la metilación del promotor está involucrada en el desarrollo y la progresión de la enfermedad de LMC, investigamos el estado de metilación del promotor del gen RIZ1 en 100 pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) y 50 controles mediante el método MSP.
Resultados: Se estudió la metilación de RIZ1 en 100 pacientes con LMC, 9 de ellos con metilación positiva
, seis de nueve en fase blástica, 2 en fase crónica y un paciente en fase acelerada. Se observó que la metilación de RIZ1 aumentó significativamente de la fase temprana a la avanzada. Se informó una mayor frecuencia de metilación de RIZ1 en los casos hematológicamente resistentes (42% frente a 2%) y molecularmente resistentes (16,77% frente a 1,92%) que en los respondedores. Se encontró una mayor frecuencia de metilación de RIZ1 en pacientes con LMC que fueron tratados inicialmente con interferón seguido de tratamiento con imatinib. Además, la hipermetilación de RIZ1 se asoció con una progresión más rápida de la enfermedad p<0,003 que los casos no metilados. No se encontró correlación entre la metilación del gen RIZ1 con la edad, la trombocitopenia y los tipos de transcripciones bcr/abl de los pacientes con LMC.
Conclusión: Concluimos que el silenciamiento epigenético del gen RIZ1 está asociado con la progresión de la LMC y
la resistencia al imatinib. La detección temprana de la metilación de RIZ1 podría ser un marcador predictivo de la resistencia al imatinib y la progresión de la enfermedad en la LMC.