Ciencia y terapia del cáncer

Cuantificación in vivo de sitios abásicos para la evaluación eficaz de quimioterapias dirigidas al ADN

Abstract

Wenxia Zhu, Chunying Wu, Yuguo Li, Eduardo Somoza, Lili Liu, Stanton Gerson y Yanming Wang

El daño y la reparación del ADN representan procesos biológicos importantes que son objetivos de varias quimioterapias contra el cáncer. De muchas maneras, los agentes quimioterapéuticos pueden inducir daño al ADN tanto en células cancerosas como normales. Sin embargo, el daño al ADN inducido por agentes quimioterapéuticos puede ser reparado intrínsecamente por respuestas fisiológicas normales, lo que dificulta la inhibición del crecimiento tumoral y causa resistencia a los fármacos. La reparación por escisión de bases (BER) es uno de esos procesos fisiológicos que es importante en la respuesta celular a muchos agentes quimioterapéuticos, específicamente aquellos agentes que se dirigen al ADN. Una vez que se activa la vía BER, las bases de ADN dañadas sufren una serie de modificaciones químicas que resultan en la formación de un sitio abásico o apurínico/apirimidínico (AP), que sirve como intermediario clave en la escisión de bases de ADN dañadas y la restauración de bases regulares. Para monitorear la resistencia intrínseca a fármacos conferida por BER a agentes quimioterapéuticos como temozolomida alternante de ADN (TMZ), pemetrexed (Alimta ®) y fludarabina, hemos desarrollado una fluoroetoxiamina marcada con F-18 ([ 11 C]FEX) como agente de imagen para la tomografía por emisión de positrones (PET) de daño y reparación del ADN in vivo. En este trabajo, informamos la síntesis, radiomarcaje y evaluación de [ 18 F]FEX in vivo en ratones. Hemos demostrado que la PET con [ 18 F]FEX se puede utilizar para monitorear el daño y la reparación del ADN en modelos de ratón de xenoinjerto tumoral, incluido un modelo de ratón tumoral de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) sin uracilo ADN glicosilasa (UDG).