Ciencia y terapia del cáncer

En células de cáncer de mama humano, TRβ compite con ERα para alterar la relación BCl2/Bax a través de la inducción de p53 mediada por SMP30

Abstract

Pranati Sar, Dharmendra K Bhargava, Debomita Sengupta, Bandita Rath, Sanjib Chaudhary y Sandip K Mishra

La hormona tiroidea y el estrógeno regulan la transcripción de genes diana uniéndose a sus receptores nucleares que interactúan con elementos de respuesta específicos -TRE y ERE, respectivamente. Recientemente, hemos demostrado que 3, 3'5 Triyodo L Tironina (T ₃ ) puede inducir apoptosis en células de cáncer de mama ER positivas (MCF-7) a través de la regulación negativa del gen de la Proteína Marcadora de Senescencia-30 ( SMP30 ). SMP30, una nueva proteína asociada a la edad que disminuye durante el envejecimiento se expresa altamente en hepatocitos y en epitelios tubulares renales. Informes anteriores sugieren que SMP30 también juega un papel diverso en la proliferación, supervivencia y diferenciación de las células. También se ha informado que SMP30 es regulado negativamente por 17β-E ₂ ) en la glándula prostática y las células epiteliales mamarias. Curiosamente, los Receptores Tiroideos (TRs) y los Receptores de Estrógeno (ERs) comparten una secuencia de sitio de consenso común. En este contexto, planteamos la hipótesis de una posible competencia entre ambos receptores en el promotor SMP30 bajo diferentes tipos de señalización hormonal. Para probar esta hipótesis, se llevaron a cabo ensayos de retardo de gel y luciferasa tomando construcciones de reporteros del promotor SMP30 h que validaron nuestros hallazgos para el supuesto sitio ERE. El ensayo de inmunoprecipitación de cromatina competitiva (ChIP) en el ERE mencionado anteriormente mostró una unión diferencial de TRβ tras el tratamiento con hormona tiroidea/estrógeno, mientras que ERα mostró unión principalmente en la muestra de control y tratada con estrógeno. Aunque la actividad del promotor SMP30 fue casi la misma en respuesta a E ₂ y T ₃ , pero las consecuencias funcionales de la regulación negativa de SMP30 en células de cáncer de mama humano después del tratamiento con E ₂ /T ₃ fueron diferentes en términos de apoptosis. Para desentrañar el mecanismo detrás de las consecuencias diferenciales del tratamiento con E ₂ /T ₃ , además de observar la expresión de marcadores apoptóticos regulares como Bax y Cleaved PARP, también hemos tratado de verificar la posible participación de p53, que ya se ha informado como un objetivo descendente de SMP30.