Ciencia y terapia del cáncer

La regulación de HIF-1α por HDAC-6 desempeña un papel importante en la mediación de la resistencia a los fármacos y la invasividad en las células de osteosarcoma y cáncer de mama

Abstract

Fei Chu, Nicholas J. Skertich, Timothy B. Lautz, Stephen Szajek y Mary Beth Madonna

Objetivo: A pesar de los avances en el tratamiento del cáncer, la resistencia a la quimioterapia y la metástasis son obstáculos importantes en el tratamiento curativo del cáncer. Los estudios que involucran la resistencia a los fármacos y la metástasis del cáncer generalmente han seguido vías de investigación separadas. El interés actual se ha centrado en una posible relación entre la resistencia a los fármacos y la metástasis del cáncer, ya que la base molecular de la resistencia a los fármacos con un fenotipo metastásico agresivo aún está por dilucidar. Nuestro objetivo es demostrar que la participación de la histona desacetilasa (HDAC) en la regulación del factor inducible por hipoxia-1α (HIF-1α) puede vincular la resistencia a los fármacos con la invasividad del cáncer en el osteosarcoma y el cáncer de mama.

Métodos: Creamos una línea celular resistente a la doxorrubicina (DoxR) a partir de células de osteosarcoma humano (SJSA-1) y cáncer de mama (MCF-7) de tipo salvaje (WT). Se utilizó el ensayo de invasión in vitro de Matrigel y el ensayo de formación de colonias para comparar la invasividad de las células WT con las células DoxR. Se utilizó el ensayo Western blot para determinar la expresión de HDAC y HIF-1α. También se comparó la invasividad y la expresión de HDAC y HIF-1α entre células WT y DoxR después del tratamiento con vorinostat, un inhibidor de HDAC, y en inactivaciones mediadas por ARN interferente pequeño (siRNA) de HDAC-6 y HIF-1α.

Resultados: Tanto las células DoxR SJSA-1 como las MCF-7 fueron más invasivas que las células WT sensibles a la doxorrubicina. La expresión de HDAC-6 y HIF-1α aumentó en las células DoxR en comparación con las células WT. La inhibición de HDAC-6, ya sea por el inhibidor de HDAC (HDACi) vorinostat o por la inhibición mediada por ARN interferente pequeño (siRNA), disminuyó la expresión de HIF-1α y la invasividad de las células DoxR. La inhibición mediada por ARN de horquilla pequeña (shRNA) de HIF-1α también suprimió la invasividad de las células DoxR y sensibilizó a la célula DoxR a la doxorrubicina.

Conclusión: Estos hallazgos demuestran que HDAC6 está involucrado en la regulación de HIF-1α y podría conectar la resistencia a los medicamentos y la invasión del cáncer.