Kateena Addae Konadu, Joseph S Anderson, Ming-Bo Huang, Syed A Ali y Michael D Powell
La depleción de células T CD4+ y la activación inmunitaria son características de la infección por VIH . A pesar de los estudios exhaustivos, los mecanismos subyacentes a la modulación inmunitaria siguen siendo elusivos. La proteína Nef del VIH-1 se secreta en exosomas de células infectadas y es abundante en el plasma de individuos VIH+. También se ha demostrado que la Nef exosomal (exNef) induce apoptosis en células T CD4+ transeúntes. Planteamos la hipótesis de que exNef contribuye a la patogénesis del VIH. Se desarrolló un virus NL4-3 del VIH-1 que contiene sustituciones de alanina en la región de modificación de la secreción (SMR; aminoácidos 66 a 70; HIVNefsmr5a). Se demostró que la proteína Nef que contiene esta SMR modificada es deficiente en la secreción de exNef en células transfectadas con nef. Utilizando tanto el tipo salvaje NL4-3 del VIH-1 (HIVwt) como el HIVNefsmr5a, se evaluaron correlaciones de la patogénesis en líneas celulares, células mononucleares de sangre periférica humana y ratones humanizados NOD-RAG1 -/- IL2r -/- doble mutante (NRG). La interrupción del SMR no afectó la replicación viral o la secreción de exNef de los cultivos celulares infectados en comparación con las células transfectadas con nef. Sin embargo, la apoptosis de células T se redujo en los cultivos celulares infectados con HIVNefsmr5a y la depleción de células T CD4+ se redujo en el bazo y la sangre periférica de ratones NRG infectados de manera similar. La liberación de citocinas inflamatorias también disminuyó en los sueros de ratones infectados con HIVNefsmr5a en relación con los controles infectados con HIVwt. Estos hallazgos demuestran la importancia de Nef y el motivo SMR en la patogénesis del VIH y sugieren un papel potencial para exNef en la modulación inmunitaria impulsada por el VIH.
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