Ciencia y terapia del cáncer

Correlación genotipo-fenotipo del cáncer de mama en portadoras y no portadoras de mutaciones BRCA

Abstract

Salha Mohammed Bujassoum, Hekmet Abubaker Bugrein y Reem Al-Sulaiman

Introducción: El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea tanto genética como histopatológicamente. La base biológica de esta heterogeneidad es desconocida, aunque existen algunas correlaciones fenotipo-genotipo distintivas. Aproximadamente entre el 5% y el 10% del cáncer de mama es hereditario y los genes BRCA1 y BRCA 2 son responsables de la mayoría de los casos hereditarios de cáncer de mama. Según la literatura existente sobre cáncer de mama asociado a BRCA1 y BRCA 2 , se ha demostrado que los cánceres de mama asociados a BRCA tienen diferentes características clínicas, histológicas e inmunofenotípicas. Para validar el efecto de las mutaciones de la línea germinal BRCA 1 o BRCA 2 sobre la agresividad del cáncer de mama y su impacto en las características clínicas e histológicas del cáncer de mama, comparamos el estado histológico, molecular y las variables clínicas de 32 pacientes con cáncer de mama portadoras de mutaciones patogénicas del gen BRCA y con las características histopatológicas y moleculares de 50 pacientes afectadas con cáncer de mama en el mismo grupo de edad pero sin mutaciones patogénicas o variantes de significado desconocido (VUS) en los genes BRCA1 o BRCA 2 .

Métodos: Se realizó un estudio retrospectivo para estudiar los casos de cáncer de mama que se evaluaron en la clínica de cáncer de mama y ovario hereditario del centro nacional de atención e investigación del cáncer (NCCCR) en el estado de Qatar de 2013 a 2015. Se realizó una revisión de los registros médicos para determinar las características clínicas, los resultados moleculares de las pruebas BRCA y las características del tumor de los informes de histopatología, además de una nueva revisión de los bloques tumorales para actualizar los datos moleculares de esos pacientes.

Results: (82) patients with breast cancer were diagnosed at a young age (50 years of age and younger). (50) patients were BRCA negative and (32) patients were i positive. (22) Patients were found to have BRCA1 pathogenic mutations, (9) patients had BRCA2 pathogenic mutations and (1) patient carried pathogenic mutations in both BRCA1 and BRCA2 genes. Most patients had mutations in the BRCA1 with most mutations being small frame shift deletion or insertion in one or more exons that caused protein truncation. BRCA mutations was detected among women of younger ages. In terms of histopathology, the majority of BRCA associated breast cancers are invasive ductal carcinoma (IDC) detected in 94% with (74%) high nuclear grade 3/3, have a higher number of mitosis and show a high frequency of necrotic areas, and a higher proliferative rate and lymphocytic infiltration. All of these histopathological features point toward a more aggressive tumor type. In terms of immunohistochemical (IHC) tumor markers, triple negative detected in 56.3% accounted for most of the BRCA associated breast cancers. Triple positive accounted for 9.4%, followed by ER PR positive Her2 negative (34.4%) and ER PR negative Her2 positive (0%). Disease staging of all patients with breast cancer is done according to AJCC staging manual. Patients with BRCA pathogenic mutations diagnosed with stage II 60% followed by stage III 26.6% and stage IV14%. Patients with no pathogenic mutations in the BRCA genes also had IDC as being the most common histopathologcal type IDC 58% but also exhibited other type of histopathology such as ductal carcinoma in situ (DCIS) (10%), invasive lobular carcinoma (ILC) (6%), lobular carcinoma in situ (LCI). BRCA negative breast cancers exhibited 2% nuclear grade 3/3 in 36% of cases and high proliferative rate in 31%. Triple negative breast cancers accounted for 17%, triple positive 13%, ER PR positive Her2 negative 44% and ER PR negative Her 2 positive 13%. In terms of disease stage, those with no pathogenic mutations in the BRCA genes mostly had stage I 39% followed by stage II 61%, stag III 29%, and no cases were diagnosed with stage IV.

Conclusión: Estos resultados sugieren que los cánceres de mama asociados con mutaciones BRCA tienen más probabilidades de ser de subtipo basal y exhiben un comportamiento más agresivo, particularmente en grupos de edad más jóvenes y aquellos pacientes que presentan una etapa más avanzada de la enfermedad que aquellos sin mutaciones patogénicas en los genes BRCA que exhiben una enfermedad menos agresiva. Continuaremos construyendo nuestra base de datos para una mejor caracterización de nuestros casos de cáncer de mama hereditario a nivel clínico y molecular y utilizaremos esta información para el desarrollo futuro del uso de agentes anticancerígenos específicos.