Ciencia y terapia del cáncer

La lisina de base libre aumenta la supervivencia y reduce la metástasis en un modelo de cáncer de próstata

Abstract

Arig Ibrahim-Hashim, Jonathan W. Wojtkowiak, María de Lourdes Coelho Ribeiro, Verónica Estrella, Kate M. Bailey, Heather H. Cornnell, Robert A. Gatenby y Robert J Gillies

Antecedentes: Las células tumorales malignas metabolizan típicamente la glucosa anaeróbicamente a ácido láctico incluso bajo una tensión de oxígeno normal, un fenómeno llamado glucólisis aeróbica o efecto Warburg. Esto da como resultado una mayor producción de ácido y la acidificación del microambiente extracelular en tumores sólidos. Los iones H + tienden a fluir a lo largo de gradientes de concentración en el tejido normal peritumoral causando la degradación de la matriz extracelular y el aumento de la motilidad de las células tumorales, promoviendo así la invasión y la metástasis. Hemos demostrado que la reducción de esta acidez con un tampón de bicarbonato de sodio disminuye la aptitud metastásica de las células tumorales circulantes en el cáncer de próstata y otros modelos de cáncer. Los modelos matemáticos de la dinámica tumor-huésped predijeron que los tampones con un pKa alrededor de 7 serán más efectivos para reducir la acidosis intra y peritumoral y, por lo tanto, y posiblemente más efectivos para inhibir la metástasis tumoral que el bicarbonato de sodio que tiene un pKa alrededor de 6. Aquí probamos esta predicción de la eficacia de la lisina de base libre; un tampón no volátil/sin bicarbonato con un pKa más alto (~10), en el modelo de metástasis de tumores de próstata.

Métodos: Se determinó el consumo de oxígeno y la tasa de producción de ácido de las células de cáncer de próstata PC3M y de las células de próstata normales utilizando el analizador Seahorse Extracellular Flux (XF-96). Se examinó el efecto in vivo de la lisina 200 mM administrada cuatro días antes de la inoculación sobre la inhibición de la metástasis en el modelo de cáncer de próstata PC3M-LUC-C6 utilizando ratones SCID. Las metástasis se siguieron mediante imágenes de bioluminiscencia.

Resultados: Las células de cáncer de próstata PC3M son altamente ácidas en comparación con una línea celular de próstata normal, lo que indica que la reducción de la acidosis intra y peritumoral debería inhibir la formación de metástasis. La administración in vivo de 200 mM de lisina de base libre aumentó la supervivencia y redujo la metástasis.

Conclusión: Las células de cáncer de próstata PC3M son altamente glucolíticas y producen grandes cantidades de ácido en comparación con las células de próstata normales. La administración de un tampón no volátil disminuyó el crecimiento de las metástasis y mejoró la supervivencia, lo que indica que la acidez desempeña un papel importante en el crecimiento y la invasión in vivo.