Ciencia y terapia del cáncer

La proteína quimérica EWS-WT1 en el tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas es un potente transactivador de FGFR4

Abstract

Tsuyoshi Saito, Mayumi Yokotsuka, Toru Motoi, Hiroshi Iwasaki, Toshitaka Nagao, Marc Ladanyi y Takashi Yao

El tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas (DSRCT) es una neoplasia maligna poco frecuente pero muy agresiva que afecta típicamente el peritoneo abdominal o pélvico en niños y adultos jóvenes. Este tumor se caracteriza por la presencia de un gen de fusión específico EWS-WT1, que es el resultado de una translocación cromosómica recurrente, t(11;22)(p13;q12). EWS codifica una supuesta proteína de unión al ARN de función desconocida con un dominio N-terminal que media una potente activación transcripcional cuando se fusiona con dominios de unión al ADN heterólogos. WT1 es un gen supresor de tumores identificado inicialmente en función de su inactivación en el tumor de Wilms. Las proteínas quiméricas resultantes de estas translocaciones cromosómicas suelen poseer actividades transcripcionales de ganancia de función y definen tipos de tumores histológica y biológicamente distintos. EWS-WT1 tiene dos isoformas de EWS-WT1(-KTS) y EWS-WT1(+KTS). Estudios previos han identificado varios genes diana de EWS-WT1(-KTS), la mayoría de los cuales están involucrados en la señalización del factor de crecimiento. En el estudio actual, utilizando un sistema de inducción exógeno de EWS-WT1(-KTS) junto con la selección de candidatos para genes diana basados ??en los datos de microarrays, identificamos el receptor 4 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR4) como un objetivo potencial de EWS-WT1(-KTS) y esta inducción acompañada con una forma de fosforilación aumentada de Akt y MAPK, lo que sugiere una modulación postranscripcional por EWS-WT1(-KTS). Además, CTNNB1 también fue identificado como un objetivo potencial de EWS-WT1(-KTS) que define las características epiteliales de DSRCT. Además, la regulación positiva de CTNNB1 impulsada por EWS-WT1(-KTS) fue independiente de la regulación de FGFR4. Las expresiones de FGFR4 y CTNNB1 en muestras clínicas de DSRCT se confirmaron mediante inmunohistoquímica. Este estudio proporciona el mecanismo regulador de FGFR4 en DSRCT y también nuevos conocimientos sobre la adquisición de características epiteliales en DSRCT.