Revista de sangre y linfa

Evaluación de la metilación del ADN y la expresión de los genes JAK2 y STAT3 en la leucemia linfoblástica aguda

Abstract

Majid Naderi, Maryam Emami*, Mohammad Shojaei, Tahmine Davoodi y Dor Mohammad Kordi Tamandani

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia maligna más prevalente entre los niños. La modalidad terapéutica principal implica la administración de quimioterapia de inducción sola o en combinación con diversas estrategias curativas. La evidencia existente sugiere que los mecanismos epigenéticos pueden servir como mediadores de la influencia de las variaciones genéticas heredadas en las características fenotípicas. En consecuencia, nuestra investigación tuvo como objetivo determinar el papel potencial de la metilación del ADN en la mediación del impacto de los loci de riesgo genético en la LLA infantil. En los mamíferos, la vía JAK/STAT representa el principal mecanismo de señalización para una amplia gama de citocinas y factores de crecimiento. La activación de JAK induce la proliferación, migración, diferenciación y apoptosis celular. Se han ideado una multitud de intervenciones terapéuticas para modular esta vía de señalización, que exhiben diversos grados de eficacia y deficiencias. De manera pionera, este estudio arroja luz sobre el estado de metilación de JAK2 y STAT3, así como los perfiles de expresión de ARNm, en pacientes con LLA tanto antes como después de la administración del fármaco. Examinamos para determinar si hubo alteraciones en la metilación y la expresión genética entre los dos genes durante el tratamiento de quimioterapia.

Este estudio, que se llevó a cabo entre 2015 y 2017, utilizó un diseño de casos y controles. Incluyó 50 muestras de sangre de personas a las que se les había diagnosticado recientemente leucemia linfoblástica aguda (LLA) y que aún no habían recibido ningún fármaco de quimioterapia. Después de un período de dos meses de recibir el fármaco, se volvieron a analizar estas muestras. La población del estudio consistió en 23 hombres y 27 mujeres con una edad media de 7,52 ± 4,13 años. Además, se incluyeron en el estudio 50 muestras de sangre de voluntarios sanos sin ninguna afección médica significativa. Este grupo de control también consistió en 23 hombres y 27 mujeres, con una edad media de 12,36 ± 5,63 años. Todas las muestras se almacenaron a una temperatura de -80 °C hasta que se pudo realizar el análisis molecular. Se encontró que la frecuencia de metilación del gen JAK2 era de 35 (70 %) en la muestra de sangre tomada del paciente recién diagnosticado (denominada muestra 1), 18 (36 %) en la muestra de sangre tomada después de que el paciente recibió quimioterapia (denominada muestra 2) y 3 (6 %) en las muestras de sangre de los controles sanos. El gen STAT3 exhibió una tasa de metilación del 54 % (N = 27) en la muestra 1, del 32 % (N = 16) en la muestra 2 y del 4 % (N = 2) en el grupo de control. Una comparación entre muestras metiladas y no metiladas indicó una disparidad significativa entre los casos y los controles en términos de JAK2 (OR1=36,55; IC del 95%: 9,81 a 136,10, P < 0,0001) y STAT3 (OR1=28,17; IC del 95%: 6,16 a 128,80, P < 0,0001). Además, se observó una distinción notable entre los pacientes que se sometieron a quimioterapia y los individuos sanos en relación con JAK2 (OR2=8,81; IC del 95%: 2,39 a 32,40, P = 0,0011) y STAT3 (OR2=11,29; IC del 95%: 2,43 a 52,38, P = 0,0020). En términos alternativos, cuando evaluamos el estado de metilación en pacientes posteriores a la administración de un fármaco de quimioterapia en relación con su condición previa al tratamiento, se observó un hallazgo estadísticamente significativo en JAK2 (OR3 = 4,14; IC del 95 %: 1,79 a 9,57, P = 0,0009). Sin embargo, no se identificaron disparidades en STAT3 (OR3 = 2,49; IC del 95 %: 1,10 a 5). En el marco de esta investigación, examinamos la disparidad entre la metilación del ADN promotor y la expresión de genes dentro de esta vía entre los pacientes que recibieron el fármaco el día inicial, así como las disparidades con el grupo de control. Los fármacos de quimioterapia obstaculizaron el ciclo celular y mitigaron los efectos adversos, particularmente en el contexto de la metástasis de la médula ósea, que dependía de la recaída del paciente en los años posteriores.