Ciencia y terapia del cáncer

Citotoxicidad y radiosensibilización de células de glioma de alto grado por CI-1033, un inhibidor irreversible de Pan-Erbb

Abstract

Dannis G van Vuurden, Shruti Shukla, Laurine E Wedekind, Gitta K. Kuipers, David P Noske, W Peter Vandertop, M Vincent M Lafleur, Ben J Slotman, Esther Hulleman, Gertjan JL Kaspers y Jacqueline Cloos

Antecedentes: Los gliomas de alto grado (HGG) son neoplasias malignas altamente infiltrantes que causan una mortalidad considerable en la infancia y la edad adulta, lo que requiere nuevas terapias. Las nuevas terapias dirigidas contra múltiples miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico (ErbB) son potencialmente eficaces en los HGG.

Objetivo: Evaluar la expresión de la familia ErbB en cerebro normal y HGG pediátrico y adulto in silico y determinar la propiedad radiosensibilizante del inhibidor pan-ErbB CI-1033, en células HGG in vitro.

Material y métodos: Se realizó un análisis de expresión de ARNm in silico para evaluar la expresión de los genes EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4 en células HGG de cerebro normal, adultos y niños. La expresión de la proteína de la familia ErbB se determinó en líneas celulares HGG mediante Western blot. Se utilizó el ensayo de sulforodamina-B para evaluar la citotoxicidad de CI-1033 y ensayos clonogénicos para determinar la radiosensibilización. Se midió el efecto sobre la distribución del ciclo celular y la señalización PI3K-Akt/Ras-MAPK de CI-1033 ± radiación mediante citometría de flujo.

Resultados: EGFR y ERBB2 se sobreexpresaron significativamente en los conjuntos de datos de HGG pediátricos y adultos. Se observó una expresión heterogénea de proteínas de EGFR, ErbB2, 3 y 4 en las líneas celulares de HGG. Se encontraron valores de CI50 de CI-1033 de 1,0 μM, 2,5 μM y 4,3 μM en las células D384MG, U-251 MG y Gli-6, respectivamente. CI-1033 sensibilizó significativamente las células Gli-6 y D384MG a la radiación, con 24 y 48 horas de pretratamiento respectivamente.

Conclusión: EGFR y ErbB2 están sobreexpresados ??en HGG en adultos y niños. La inhibición irreversible de pan-ErbB por CI-1033 es citotóxica y radiosensibiliza las líneas celulares de HGG in vitro, lo que justifica estudios in vivo adicionales.