Ciencia y terapia del cáncer

Combinación del inhibidor de Ras Salirasib con inhibidores del proteasoma: un posible tratamiento para el mieloma múltiple

Abstract

Shira Yaari-Stark, Yael Nevo-Caspi, Jasmine Jacob-Hirsch, Gideon Rechavi, Arnon Nagler y Yoel Kloog

El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad incurable que desarrolla resistencia a la quimioterapia. Los nuevos tratamientos con talidomida o bortezomib tienen un éxito parcial. La resistencia a los fármacos, el bloqueo de la diferenciación y el aumento de la supervivencia en el MM son resultado de alteraciones genómicas, incluida la alta sobreexpresión de ciclina D y del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3) y mutaciones en los NRas. Las isoformas oncogénicas de Ras pueden inhibirse mediante el inhibidor de Ras ácido farnesiltiosalicílico (FTS, salirasib), que también inhibe la activación de Ras estimulada por el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Aquí comparamos los efectos del FTS en la proliferación de NCIH929 (que alberga NRas oncogénicos) y de otras dos líneas celulares de MM, MM.1S y U266, que no albergan NRas oncogénicos. NCIH929 respondió significativamente mejor que las otras líneas celulares al tratamiento con FTS. El FTS también inhibió la carga de GTP estimulada por FGF de los NRas de tipo salvaje y, por lo tanto, la activación de ERK en MM-NCIH929. El análisis de la expresión génica de las células NCIH929 tratadas con FTS demostró una regulación negativa de FGFR3, y la proteína FGFR3 en estas células disminuyó después del tratamiento con FTS. El tratamiento combinado con FTS y el inhibidor del proteasoma MG132 o bortezomib produjo una inhibición sinérgica del crecimiento de las células MM NCIH929. Estos datos sugieren firmemente que el FGFR3 actúa junto con los NRas para activar la vía MAPK, y que la inhibición de Ras por FTS afecta tanto a la señalización temprana dependiente de Ras como al control a largo plazo dependiente de Ras de la expresión génica y la traducción de proteínas. Sugerimos que se considere el salirasib, tanto solo como en combinación con inhibidores del proteasoma, como un posible tratamiento para el MM.