Ciencia y terapia del cáncer

La combinación del bloqueador del receptor de angiotensina Losartan y el inhibidor de CXCR4 AMD3100 aumenta la eficacia de la radioterapia en un modelo murino de osteosarcoma metastásico

Abstract

Sen Li, Wende Li, Chi-Ho Leung, Shuji Kitahara, Yujiao Liu, Sebastian Klein, Dai Fukumura, Leo E Gerweck, Jay S Loeffler, Rakesh K Jain, Dan G Duda y Peigen Huang

Objetivo: El osteosarcoma (OS) es un tumor óseo maligno primario altamente metastásico y el más común. La hipoxia y la sobreexpresión de CXCR4 en el OS pueden desempeñar un papel en la resistencia a la radioterapia. Utilizando un modelo murino de OS metastásico, investigamos si la combinación de radioterapia con un fármaco modificador del estroma (el bloqueador del receptor de angiotensina 1 losartán) y un agente antimetastásico (el inhibidor de CXCR4 AMD3100) es una estrategia de tratamiento eficaz para el OS.
Material y métodos: Se utilizó una línea celular Os-P0107 altamente metastásica con sobreexpresión de CXCR4 para generar isoinjertos subcutáneos en ratones singénicos C3Hf/Sed. Cuando los tumores alcanzaron 6 mm de diámetro, tratamos a los ratones con losartán (40 mg/kg de peso corporal, sonda), AMD3100 (AMD, 5 mg/kg de peso corporal, ip) o una combinación de ambos fármacos diariamente durante 14 días, con 20 Gy de irradiación local (IR) el día 7. Evaluamos el retraso del crecimiento tumoral (TGD), las metástasis a distancia y la supervivencia del huésped, así como la perfusión vascular del tumor y la hipoxia tumoral.
Resultados: El tratamiento con IR, Losartán+IR o AMD+IR resultó en un TGD significativo y comparable (12 a 20 días) en los tumores Os-P0107 frente a los controles (todos p<0,01). Sin embargo, sólo la combinación de Losartan+AMD+IR mejoró significativamente la respuesta tumoral a la radiación al aumentar la TGD (12 días adicionales, Losartan+AMD+IR vs. IR p=0,0215), disminuyendo la metástasis distante (p=0,008) y aumentando la supervivencia (p=0,025). El tratamiento con Losartan aumentó significativamente la densidad vascular tumoral positiva para CD31 y disminuyó las áreas positivas para pimonidazol (hipóxicas) (Porcentaje de área positiva para CD31 y Pimo; Losartan vs. Control, ambos p<0,01).
Conclusión: La combinación de Losartan+AMD+IR aumenta significativamente la eficacia de la radioterapia en un modelo murino de OS altamente metastásico. Los efectos terapéuticos se deben muy probablemente a la focalización tanto de la hipoxia tumoral como de CXCR4 por losartan y AMD3100 con irradiación local. Nuestro hallazgo sugiere firmemente que losartan y AMD3100 con radioterapia podrían ser una nueva estrategia potencial para el tratamiento clínico de OS metastásico.