Ciencia y terapia del cáncer

Caracterización de la respuesta al tratamiento con interferón-a2b recombinante en xenoinjertos de osteosarcoma

Abstract

Christoph R Müller, Heidi M Namløs, Johan Bjerner, Ingrid HG Østensen, Gunnar Sæter, Sigbjørn Smeland, Øyvind S Bruland y Ola Myklebost

Los interferones (IFN) pueden dirigirse a las células cancerosas tanto a través de su regulación de la respuesta inmunitaria, su efecto sobre la angiogénesis y su efecto directo sobre las células cancerosas. Se ha demostrado la respuesta al tratamiento en pacientes con osteosarcoma, pero la resistencia tumoral al IFN-a es común. Por lo tanto, comprender los mecanismos moleculares involucrados en la respuesta y la resistencia es esencial para mejorar la eficacia terapéutica. De cinco xenoinjertos examinados para detectar un retraso específico del crecimiento en respuesta al tratamiento con IFN-a2b no conjugado y PEGilado, uno mostró inhibición del crecimiento y reducción del tumor. La inhibición del crecimiento aumentó con una pauta de dosificación de IFN PEGilado cada tres días. Los xenoinjertos resistentes al IFN PEGilado fueron igualmente resistentes al IFN no conjugado. El tratamiento combinado con IFN-a2b y doxorrubicina dio como resultado mejores tasas de control del crecimiento. El análisis del perfil transcripcional de un xenoinjerto sensible y dos resistentes identificó un conjunto común de 79 genes afectados significativamente por el tratamiento con IFN-a2b independientemente de la inhibición del crecimiento tumoral. De los 79 genes, todos menos cuatro estaban regulados positivamente. La mayoría de estos genes eran genes estimulados por IFN bien caracterizados y miembros centrales de la vía de señalización de IFN-a. La expresión de un conjunto de 128 genes únicos cambió sólo en el xenoinjerto sensible; 52/128 genes estaban regulados positivamente. El patrón específico de expresión génica observado en el xenoinjerto sensible identificó posibles vías importantes para el efecto antitumoral del IFN-a en el osteosarcoma, incluidos subconjuntos de genes involucrados en la adhesión celular y el desarrollo de tejido osteogénico. Las tasas de control mejoradas observadas con el tratamiento combinado con IFN y doxorrubicina son alentadoras y deberían explorarse más a fondo.