Ciencia y terapia del cáncer

CD24 induce la activación de la β-catenina en la tumorigénesis intestinal

Abstract

Fokra Ahmad, Kazanov Dina, Bedny Faina, Brazowski Eli, Varol Chen, Kraus Sarah, Arber Nadir y Shapira Shiran

Antecedentes: CD24 es una proteína ligada a glicosilfosfatidilinositol que funciona como una molécula de adhesión y se sobreexpresa en una etapa temprana del CCR. La vía de señalización Wnt/β-catenina desempeña un papel importante en el proceso de carcinogénesis del CCR. Hemos demostrado previamente que CD24 podría afectar el proceso de tumorogénesis en ratones ApcMin/+.
Métodos: Se utilizaron células 293T-RExTM inducibles por CD24 desarrolladas previamente en nuestro laboratorio, células de CCR HT29 y SW480 para estudiar esta interacción in vitro. Se cruzaron ratones ApcMin/+ y ratones knockout (KO) de CD24, ambos con un trasfondo genético C57BL/6J, para generar ratones transgénicos doble KO. Los pólipos del intestino grueso se contaron macroscópicamente y los pólipos del intestino delgado se verificaron microscópicamente.
Resultados: Los análisis de transferencia Western in vitro mostraron que la expresión inducida de CD24 condujo a la activación de β-catenina. Los estudios de coinmunoprecipitación de CD24 y β-catenina indicaron que estas dos proteínas podrían estar interactuando. El fraccionamiento citoplasmático/nuclear mostró que una mayor cantidad de β-catenina activa ingresa al núcleo en las células que expresan CD24 en comparación con las células de control. Además, el ensayo del reportero de luciferasa TOP/FOP mostró un aumento significativo en la actividad de la luciferasa tras la inducción de la expresión de CD24. Por el contrario, la regulación negativa de CD24 por mAb y siRNA provocó una disminución en los niveles de β-catenina activa. La depleción de alelos CD24 en ratones ApcMin/+ condujo a una reducción significativa en el número de pólipos en el intestino delgado y grueso. Los ratones ApcMin/+ mostraron esplenomegalia severa en comparación con los ratones ApcMin/+/CD24+/- y los ratones doble KO fueron similares a los ratones WT con un tamaño de bazo normal. Los niveles de HGB y RBC fueron significativamente más bajos que en los ratones doble KO.
Conclusiones: El CD24 desempeña un papel importante en la tumorogénesis intestinal. Interactúa con la vía Wnt activando la β-catenina. La regulación negativa del CD24 reduce la carga de pólipos en ratones y, por lo tanto, podría servir como un objetivo importante en la terapia del cáncer colorrectal.