Ciencia y terapia del cáncer

Evaluación de los mecanismos de reparación del ADN para determinar la susceptibilidad del cáncer de pulmón de células no pequeñas a los agentes alquilantes

Abstract

Ivette F. Emery, Chiara Battelli, Li Cai y Daniel M. Hayes

Antecedentes: El estado de los sistemas de reparación del ADN afecta la sensibilidad de los tumores a los agentes quimioterapéuticos. La actividad antineoplásica de la temozolomida, un agente alquilante, se ve afectada por la enzima O6-Metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) y por el sistema de reparación de desajustes (MMR). La falta de MGMT hace que un tumor sea susceptible a la temozolomida siempre que la MMR sea funcional. Una MMR no funcional hace que el tumor sea resistente a los agentes alquilantes. Ensayamos MGMT y MMR para estimar la proporción de pacientes afectados por CPNM que pueden obtener beneficios de la temozolomida, un agente alquilante que actualmente no se utiliza en el cáncer de pulmón. Método: MGMT y MMR se ensayaron mediante pruebas de metilación del promotor y mediante pruebas de inestabilidad de microsatélites, respectivamente, en 96 muestras de CPNM embebidas en parafina. La prueba de metilación, que detecta el silenciamiento génico, se realizó mediante PCR específica de metilación del promotor MGMT. La prueba MSI, que detecta un MMR no funcional, se realizó mediante PCR multiplex de seis regiones microsatélites. Resultados: Noventa y tres muestras arrojaron resultados interpretables. Ochenta de ellas (83%) no tenían defectos detectados ni en MGMT ni en MMR. Nueve muestras (10%) tenían metilación del promotor MGMT y cuatro muestras (4%) tenían inestabilidad microsatélite. Los defectos no se superponían. Conclusiones: Nuestros resultados indican que aproximadamente el 10% de los CPCNP pueden ser susceptibles a los agentes alquilantes, y que en la población restante, solo el 4% será resistente a estos agentes. Nuestro conocimiento de las características moleculares del CPCNP sugiere que los agentes alquilantes, como la temozolomida, solos o en combinación con inhibidores de MGMT, pueden ser una opción viable para tratar a pacientes seleccionados con CPCNP.