Ciencia y terapia del cáncer

La translocación nuclear de VEGFR2 impulsada por anti-VEGFR2 y las características malignas adquiridas dependen de la mutación en el glioblastoma

Abstract

Adarsh ??Shankar, Meenu Jain, Mei Jing Lim, Kartik Angara, Syed A Arbab, Iskander ASM, Roxan Ara, Ali S Arbab y Bhagelu R Achyut

Objetivo: Las terapias antiangiogénicas (AAT), dirigidas a las vías VEGF-VEGFR, se están utilizando como un adyuvante para normalizar la vasculatura del glioblastoma (GBM). Inesperadamente, los ensayos clínicos han sido testigos de un efecto terapéutico transitorio seguido de una recurrencia tumoral agresiva. En estudios preclínicos, dirigidos a VEGFR2 con vatalanib, aumentó el crecimiento de GBM en microambiente hipóxico. Existe un conocimiento limitado de estos resultados imprevistos. Aquí, investigamos los fenotipos asociados a células tumorales en respuesta al bloqueo de VEGFR2.
Métodos: Se implantaron células U251 humanas ortotópicamente en ratones (día 0) y se trataron con vehículo o vatalanib el día 8. Se recogieron muestras tumorales para inmunohistoquímica y matriz de proteínas. La translocación nuclear de VEGFR2 se analizó mediante IHC y transferencia Western. Se realizaron estudios in vitro en células U251 (p53 y EGFR mutado) y U87 (p53 y EGFR de tipo salvaje) después de tratamientos con vehículo o vatalanib en normoxia (21% O2) e hipoxia (1% O2). Se realizaron ensayos de proliferación, ciclo celular y apoptosis para analizar los fenotipos de las células tumorales después de los tratamientos.
Resultados: Los animales tratados con vatalanib mostraron patrones distintos de translocación de VEGFR2 en el compartimento nuclear de las células tumorales U251. Los estudios in vitro sugieren que vatalanib indujo significativamente la translocación nuclear de VEGFR2, caracterizada en la fracción unida a la cromatina, especialmente en células tumorales U251 cultivadas en normoxia e hipoxia. La translocación nuclear de VEGFR2 impulsada por anti-VEGFR2 se asoció con un aumento del ciclo celular y la proliferación, una disminución de la apoptosis y mostró una mayor invasividad en las células U251 en comparación con las U87.
Conclusión: El estudio sugiere que las alteraciones moleculares y fenotípicas inducidas por AAT en las células tumorales están asociadas con el estado de mutación y son responsables del crecimiento agresivo del tumor. Por lo tanto, se debe tener en cuenta el estado de mutación del tumor en pacientes con GBM antes de aplicar una terapia dirigida para superar los efectos no deseados.