Ciencia y terapia del cáncer

Activación de múltiples mecanismos moleculares para aumentar la apoptosis en el xenoinjerto de glioblastoma humano T98G

Abstract

Surajit Karmakar, Subhasree Roy Choudhury, Naren L. Banik y Swapan K. Ray

El glioblastoma es el tumor cerebral más maligno de origen astroglial. Presenta una respuesta deficiente o resistencia a las terapias existentes. Usamos ácido retinoico all-trans (ATRA) e interferón gamma (IFN-α) solos y en combinación para controlar el xenoinjerto de glioblastoma humano T98G en ratones desnudos. El examen histopatológico mostró diferenciación astrocítica en el grupo ATRA, algo de apoptosis en el grupo IFN-α y aparición de diferenciación y aumento de la apoptosis en el grupo ATRA más IFN-α. ATRA más IFN-α indujo la vía extrínseca de apoptosis mediante la activación de la caspasa-8 y la escisión de Bid a tBid y también promovió la vía intrínseca de apoptosis debido a la regulación negativa de hTERT, c-IAP2 y survivina y la regulación positiva de Smac/Diablo. La liberación mitocondrial del factor inductor de apoptosis (AIF) indujo la vía independiente de la caspasa y también la regulación positiva de la calpaína y las vías dependientes de la caspasa activaron finalmente la caspasa-3 para la apoptosis. Las actividades aumentadas de la calpaína y la caspasa-3 degradaron 270 kDa de β-espectrina en los sitios específicos para generar un producto de degradación de la espectrina (SBDP) de 145 kDa y SBDP de 120 kD, respectivamente. Los marcajes in situ TUNEL e inmunofluorescencia doble detectaron la apoptosis con una mayor expresión de calpaína, caspasa-12, caspasa-3 y AIF en tumores después del tratamiento con IFN-β y de manera más efectiva con ATRA más IFN-β. Los resultados indicaron que ATRA más IFN-β activaron múltiples mecanismos moleculares para aumentar la apoptosis en el glioblastoma humano in vivo.