Ciencia y terapia del cáncer

Un glicano asociado al cáncer, la ceramida Globo H, induce inmunosupresión al reducir la señalización de Notch1

Abstract

Yi-Chien Tsai, Jing-Rong Huang, Jing-Yan Cheng, Jin-Jin Lin, Jung-Tung Hung, Yih-Yiing Wu, Kun-Tu Yeh y Alice L. Yu

Globo H, un hexasacárido identificado inicialmente como un glucolípido unido a ceramida de la línea celular de cáncer de mama humano MCF-7, se sobreexpresa en la superficie de muchos cánceres comunes, pero su función es desconocida. Aquí demostramos la captación de la ceramida globo H (GHCer) por las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humanas tras el cocultivo con células MCF-7. Significativamente, la expresión de globo H en los linfocitos infiltrantes de tumores se observó en el 61% de los tejidos de cáncer de mama globo H positivos. La adición de GHCer sintético a PBMC humanas, esplenocitos de ratón o células T CD4+ purificadas inhibió su respuesta proliferativa a anti-CD3/CD28 al 60 ± 1%, 50 ± 7% y 62 ± 5% del control, respectivamente, y redujo la secreción de IL-2, IFN-γ e IL-4. GHCer también suprimió significativamente la proliferación de esplenocitos o células B CD19+ purificadas al 45 ± 10% y 26 ± 3% del control en respuesta a LPS o LPS + ligando IL4 + CD40 y su producción de IgM al 12 ± 5% y, 8 ± 3%, y IgG al 34 ± 9%, 35 ± 5%, respectivamente, con una inducción insignificante de células plasmáticas. La ceramida no mostró tales efectos inhibidores. Por otro lado, GHCer no aumentó el número de células T reguladoras, o su expresión de FOXP3/CTLA4, ni aumentó la apoptosis. En particular, GHCer suprimió significativamente la señalización de Notch1 durante la activación de PBMC humanas y células T y B murinas. Además, GHCer aumentó la expresión de ID3 y itch en 2,1 ± 0,2 y 4,7 ± 0,4 veces, respectivamente, lo que llevó a una disminución de la expresión de Notch1 dependiente de ID3 y a la degradación de Notch1 mediada por itch. Estos resultados proporcionan la primera evidencia de que GHCer facilita el escape de las células cancerosas de la vigilancia inmunológica.